Πώς οι γενετικές παραλλαγές μπορούν να βοηθήσουν σε πρόβλεψη της εμμηνόπαυσης

13:31 6/8/2021 - Πηγή: Sigma Live

Μια μελέτη σε περισσότερες από 200.000 γυναίκες αποκάλυψε εκατοντάδες γενετικές παραλλαγές που εμπλέκονται στον προσδιορισμό της ηλικίας στην οποία βίωσαν την εμμηνόπαυση.

Σύμφωνα με σχετικό άρθρο του περιοδικού Nature, πολλές από τις 290 παραλλαγές διέπουν τον τρόπο με τον οποίο το σώμα ανταποκρίνεται σε ανώριμα ωάρια με κατεστραμμένο DNA,

τονίζοντας τη σημασία αυτών των διαδικασιών και προτείνοντας ότι θα μπορούσαν κάποια μέρα να αξιοποιηθούν για να παρατείνουν τη φυσική διάρκεια ζωής των ανθρώπων ή να βελτιώσουν το ποσοστό επιτυχίας της τεχνικής γονιμοποίησης in vitro.

Ο κατάλογος των γονιδίων μπορεί επίσης να βοηθήσει τους ερευνητές να δημιουργήσουν ένα διαγνωστικό τεστ που επιτρέπει στις γυναίκες να προβλέπουν καλύτερα πότε μπορεί να εμφανιστεί η εμμηνόπαυσή τους.

«Σε έναν ιδανικό κόσμο, θα μπορούσαμε να προβλέψουμε ποιες γυναίκες έχουν μικρότερο φυσικό παράθυρο γονιμότητας, για να τους επιτρέψουμε να κάνουν πιο ενημερωμένες αναπαραγωγικές επιλογές», δήλωσε  ο John Perry, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Cambridge και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. «Επί του παρόντος, οι περισσότερες γυναίκες δεν γνωρίζουν εντελώς τι μπορεί να είναι αυτό το παράθυρο».

Απογραφή ωαρίων

Οι περισσότεροι άνθρωποι που έχουν καταχωρηθεί ως θηλυκά κατά τη γέννηση (συμπεριλαμβανομένων των γυναικών cisgender, των τρανσέξουαλ ανδρών και μερικών μη δυαδικών και intersex ατόμων) γεννιούνται με όλα τα κύτταρα που θα γίνουν τα αυγά τους ήδη στις ωοθήκες τους. Με την πάροδο του χρόνου, μερικά από αυτά τα κύτταρα, που ονομάζονται ωοκύτταρα, θα ωριμάσουν σε ωάρια και θα απελευθερωθούν κατά την ωορρηξία. Το σώμα θα καταστρέψει άλλα ωοκύτταρα που βρέθηκαν να περιέχουν κατεστραμμένο DNA.

Αυτή η απώλεια των ανώριμων ωαρίων επιταχύνεται με την ηλικία, επειδή οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA γίνονται λιγότερο αποτελεσματικοί και επιτρέπουν τη συσσώρευση περισσότερου κατεστραμμένου DNA. Μέχρι να ξεκινήσει η εμμηνόπαυση - συνήθως σε ηλικία περίπου 50 ετών - η αποθήκη ωοθηκών των ωαρίων εξαντλείται. Η γονιμότητα συχνά μειώνεται δραματικά περίπου μια δεκαετία πριν την εμμηνόπαυση.

Αλλά η ηλικία στην εμμηνόπαυση ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό και επηρεάζεται τόσο από το περιβάλλον όσο και από τη γενετική. Για να κατανοήσουν τους γενετικούς παράγοντες, ο Perry και οι συνάδελφοί του συγκέντρωσαν στοιχεία για 200.000 γυναίκες cisgender  με ευρωπαϊκές ρίζες. Οι ερευνητές έψαξαν στη συνέχεια για γενετικές αλληλουχίες που φάνηκε να επηρεάζουν την ηλικία κατά την οποία ένας συμμετέχων υποβλήθηκε σε εμμηνόπαυση και επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματά τους χρησιμοποιώντας δεδομένα από περίπου 80.000 γυναίκες με καταγωγή από την Ανατολική Ασία.

Η ανακάλυψη 290 παραλλαγών που συνδέονται με τον χρόνο της εμμηνόπαυσης, υπερδιπλασιάζει τον αριθμό των γνωστών γενετικών επιδράσεων στην αναπαραγωγική διάρκεια ζωής και αντιπροσωπεύει περίπου το 10% της διακύμανσης της ηλικίας στην εμμηνόπαυση. Μεμονωμένες παραλλαγές σχετίζονται με την εμμηνόπαυση είτε νωρίτερα είτε αργότερα, εβδομάδες ή και χρόνια. Η μεγαλύτερη επίδραση εμφανίστηκε σε γυναίκες που είχαν χάσει τη λειτουργία ενός γονιδίου που ονομάζεται CHEK2, γεγονός που προκάλεσε κατά μέσο όρο 3,5 χρόνια καθυστέρηση στην εμμηνόπαυση.

Αυτό το γονίδιο παράγει την πρωτεΐνη CHEK2, η οποία μπορεί να προκαλέσει τη διακοπή της διαίρεσης ενός κυττάρου με κατεστραμμένο DNA ή να του προκαλέσει αυτοκαταστροφή. Ο Perry και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι τα ωοθηκικά αποθέματα ανώριμων ωαρίων διήρκεσαν περισσότερο σε ποντίκια χωρίς CHEK2 από ό, τι σε ποντίκια με δύο λειτουργικά αντίγραφα του γονιδίου. Τα ποντίκια χωρίς CHEK2 ανταποκρίθηκαν επίσης πιο έντονα στις ορμόνες που χρησιμοποιούνται για να διεγείρουν την απελευθέρωση ανώριμων ωαρίων για διαδικασίες γονιμοποίησης in vitro.

Επιπλέον, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια με ένα επιπλέον αντίγραφο ενός γονιδίου που ονομάζεται CHEK1, το οποίο εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA, είχαν περισσότερα ανώριμα ωάρια στις ωοθήκες τους - τόσο κατά τη γέννηση όσο και αργότερα στη ζωή - από ό, τι αυτά με μόνο δύο αντίγραφα του γονιδίου. .

Επιπτώσεις στην υγεία

Η ιδέα της στόχευσης των πρωτεϊνών CHEK για την καθυστέρηση της εμμηνόπαυσης δεν είναι έτοιμη να δοκιμαστεί σε ανθρώπους, αλλά τα αποτελέσματα δημιουργούν την ελπίδα ότι θα μπορούσαν να αναπτυχθούν θεραπείες για τη βελτίωση των θεραπειών υπογονιμότητας ή την παράταση της αναπαραγωγικής ζωής. Ακόμα κι έτσι, οι ερευνητές θα πρέπει να φροντίσουν ώστε η παρέμβαση στο CHEK2 να μην έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση ανθυγιεινών αυγών. «Νομίζω ότι η ενίσχυση της επιδιόρθωσης του DNA έχει πολύ μεγάλη υπόσχεση για την καθυστέρηση της εμμηνόπαυσης», λέει ο Kutluk Oktay, ειδικός γονιμότητας στο Πανεπιστήμιο Yale στο New Haven του Κονέκτικατ. «Αλλά η κατάργηση των σημείων ελέγχου που απαλλάσσουν τα κατεστραμμένα ωοκύτταρα μπορεί να είναι μια επικίνδυνη πρόταση».

Θα μπορούσαν να υπάρχουν άλλες ανησυχίες για την υγεία: αν και η καθυστέρηση της εμμηνόπαυσης σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 και κακής υγείας των οστών, συνδέεται επίσης με υψηλότερη πιθανότητα καρκίνων ευαίσθητων στις ορμόνες, όπως ορισμένες μορφές καρκίνου του μαστού.

Η επίσης συγγραφέας της μελέτης Katherine Ruth, γενετίστρια στο Πανεπιστήμιο του Έξετερ,  του Ηνωμένου Βασίλειου, λέει ότι η ομάδα δεν έχει βρει ακόμη αρκετές γενετικές παραλλαγές για να προβλέψει αξιόπιστα αν κάποιο συγκεκριμένο άτομο μπορεί να βιώσει πρώιμη εμμηνόπαυση. "Αυτός είναι ένας τομέας στον οποίο είμαστε σίγουροι ότι θα μπορέσουμε να βελτιωθούμε στο μέλλον", λέει η Ruth.

Ένας τρόπος βελτίωσης των προβλέψεων μπορεί να είναι να εξηγήσουμε πώς αλληλεπιδρούν οι γενετικές παραλλαγές μεταξύ τους, δήλωσε η Ewelina Bolcun-Filas, η οποία μελετά τη βλάβη του DNA και τη γονιμότητα στο εργαστήριο Jackson στο Bar Harbor, Maine. Αλλά ο χρόνος της εμμηνόπαυσης μπορεί επίσης να επηρεαστεί από περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως το κάπνισμα ή η παχυσαρκία, προσθέτει, γεγονός που θα περιπλέξει τις προσπάθειες για την πραγματοποίηση προβλέψεων με χρήση γενετικής.

«Μιλάμε για ένα χαρακτηριστικό που περιλαμβάνει εκατοντάδες, αν όχι χιλιάδες, εξωτερικούς παράγοντες, όπως ο τρόπος ζωής, το περιβάλλον, ακόμη και η διατροφή», συμφωνεί η Roberta Venturella, γυναικολόγος στο Πανεπιστήμιο Magna Græcia του Catanzaro στην Ιταλία. «Είναι σαφές ότι βρισκόμαστε μόνο στην αρχή μιας διαδρομής που θα διαρκέσει πολύ».