Πάνω από 500 ευρωπαίοι ασθενείς με σπάνια νόσο έλαβαν διάγνωση

14:15 21/1/2025 - Πηγή: Dikaiologitika

Τα αποτελέσματα προέκυψαν μετά από εκ νέου ανάλυση κλινικών και γονιδιωματικών δεδομένων περίπου 10.000 χιλιάδων ασθενών με σπάνιες νόσους και μη προσβεβλημένων συγγενών τους, που είχαν εξεταστεί προηγουμένως χωρίς να διαγνωστούν.

Το 7χρονο κορίτσι ανέβηκε τις σκάλες του νοσοκομείου Great Ormond Street στο Λονδίνο με μεγάλη δυσκολία. Παρά τις λεπτομερείς εξετάσεις που της έγιναν, οι γιατροί δεν μπόρεσαν να διαγνώσουν με ακρίβεια την κατάστασή της. Οι γονείς της μικρής τρομοκρατημένοι από την ιδέα ότι το παιδί τους θα μπορούσε να καταλήξει σε αναπηρικό καροτσάκι προβληματίζονταν για το

τι θα της έλεγαν όταν μεγάλωνε και κυρίως για το πώς θα της εξηγούσαν από τι έπασχε. Κυρίως όμως προβληματίζονταν για το πώς θα τη βοηθούσαν να διαχειριστεί την κατάστασή της αφού δεν ήξεραν καν τι ήταν.

Η απάντηση ήρθε από την ερευνητική ομάδα του εργαστηρίου Unιversity College London Neurogenetics Lab, στο Λονδίνο, η οποία εντόπισε σε ένα γονίδιο μια γενετική μεταλλαγή 7.000 ετών, βαθιά κρυμμένη μέσα στο DNA του κοριτσιού.

«Μετά την ταυτοποίηση αυτής της γονιδιακής μεταλλαγής μπορέσαμε να αναγνωρίσουμε πολλές άλλες οικογένειες που ήταν επίσης φορείς της. Σε περαιτέρω έρευνα, διαπιστώσαμε επίσης ότι τη συγκεκριμένη μεταλλαγή μπορεί να την φέρει 1 στα 500 άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Περίπου ένα άτομο στο εκατομμύριο επηρεάζεται από την πάθηση που προκαλεί αυτή η μεταλλαγή, η οποία εμφανίζεται σε περισσότερα από 60 άτομα μόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο, υποδηλώνοντας ότι τελικά, μπορεί να μην είναι τόσο σπάνια όσο πιστεύαμε. Προς το παρόν, εκτιμάται ότι οι μεταλλαγές στο εν λόγω γονίδιο μπορεί να ευθύνονται για το έως και 1% των ανεξήγητων νευρολογικών καταστάσεων στους Ευρωπαίους. Αυτό δείχνει πόσο ευρύ αντίκτυπο μπορεί να έχει η ανακάλυψη της αιτίας σπάνιων ασθενειών, καθώς το ξεκλείδωμα μιας και μόνο πόρτας θα μπορούσε να δώσει απαντήσεις σε μια ομάδα ασθενών σε έναν ολόκληρο πληθυσμό», μου λέει η Δρ Στέφανη Ευθυμίου, Ελληνοκύπρια μεταδιδακτορική ερευνήτρια που εργάζεται στο UCL Neurogenetics Lab την τελευταία 10ετία.

Η γενετίστρια είναι μια από τους 300 εξειδικευμένους επιστήμονες που ένωσαν τις δυνάμεις τους και κατάφεραν να δώσουν πρόσφατα απάντηση σε 506 ασθενείς με σπάνια νόσο, οι οποίοι παρέμεναν για τουλάχιστον πέντε χρόνια χωρίς διάγνωση-κάποιοι είχαν ξεπεράσει τα είκοσι χρόνια. Παράλληλα, άλλες 250 οικογένειες που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη έλαβαν διαγνώσεις μέσω συνεχιζόμενων ad hoc αναλύσεων σε τοπικά ερευνητικά κέντρα.

Η Δρ Ευθυμίου συμμετείχε στο χρηματοδοτούμενο από την ΕΕ έργο Solve-RD (Λύνοντας τις άλυτες σπάνιες ασθένειες), το οποίο, πριν από επτά χρόνια, ξεκίνησε τη φιλόδοξη προσπάθεια να δώσει απαντήσεις σε 12.000 οικογένειες στην Ευρώπη που επηρεάζονται από σπάνιες ασθένειες. Και καθώς το 70% των σπάνιων ασθενειών πιστεύεται πως έχουν γενετική προέλευση, το έργο Solve-RD επικεντρώθηκε στον εντοπισμό αλλαγών στο γενετικό υλικό ασθενών που υπέφεραν από μια αδιάγνωστη σπάνια νόσο.
Τα αποτελέσματα αυτής της σημαντικής μελέτης δημοσιεύθηκαν την περασμένη βδομάδα στο Nature Medicine.

Λύνοντας τις …άλυτες ασθένειες

Υπολογίζεται ότι 300 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο επηρεάζονται από 1 από τις 7.000 σπάνιες ασθένειες που έχουν αναγνωριστεί μέχρι στιγμής. Μια ασθένεια θεωρείται σπάνια όταν επηρεάζει λιγότερο από 1 στα 2.000 άτομα. Λόγω της σπανιότητας είναι δύσκολο να εντοπιστεί η ακριβής αιτία στο DNA, ακόμη και όταν πολλά μέλη μιας οικογένειας έχουν την πάθηση.

Για να αντιμετωπίσουν αυτήν την περίπλοκη πρόκληση, οι 300 εξειδικευμένοι επιστήμονες, ανάμεσά τους και η Δρ Στέφανη Ευθυμίου, από 37 ερευνητικά κέντρα και νοσοκομεία, από 12 ευρωπαϊκές χώρες και τον Καναδά, συνεργάστηκαν στο έργο Solve-RD, υπό τον συντονισμό του Πανεπιστημίου του Tübingen στη Γερμανία.

Ένας από τους κύριους στόχους της προσπάθειας ήταν η πλήρης εκ νέου ανάλυση και επαναξιολόγηση των δεδομένων DNA από ασθενείς και συγγενείς τους που είχαν ήδη υποβληθεί σε γενετική αλληλούχηση, αλλά δεν είχαν διαγνωστεί. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε από το Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) στην Ισπανία, σε συνεργασία με το Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Radboud στην Ολλανδία και το Πανεπιστήμιο του Tübingen στη Γερμανία.

Συνολικά, οι ερευνητές ανέλυσαν εκ νέου κλινικά και γονιδιωματικά δεδομένα 6.447 ασθενών με σπάνιες νόσους και 3.197 μη προσβεβλημένων μελών των οικογενειών τους. Χάρη σε αυτή την έρευνα, 506 ασθενείς και οι οικογένειές τους έλαβαν διάγνωση. Μάλιστα, για το 15% αυτών των ασθενών, προέκυψαν ενδείξεις για δυνατότητα αντιμετώπισης.

«Για μια οικογένεια που πλήττεται από μια σπάνια ασθένεια, η διάγνωση συχνά σηματοδοτεί το τέλος ενός μεγάλου ταξιδιού, που στις περισσότερες περιπτώσεις διαρκεί πάνω από πέντε χρόνια, γνωστό ως “διαγνωστική οδύσσεια”. Η διάγνωση σηματοδοτεί ένα κρίσιμο βήμα προς την κατανόηση της προέλευσης της ασθένειας, τη διερεύνηση πιθανών θεραπειών και τη διασύνδεση με άλλες οικογένειες που αντιμετωπίζουν παρόμοιες προκλήσεις, οι οποίες συμβάλλουν στη βελτίωση της ποιότητας ζωής», σχολιάζει η Δρ Στεφανία Ευθυμίου.

Η ίδια, στο εργαστήριο μελετά τη γενετική βάση των νευροαναπτυξιακών διαταραχών, όπως την αναπτυξιακή καθυστέρηση, την επιληψία και τις δυσπλασίες του εγκεφαλικού φλοιού, που παρατηρούνται σε ασθενείς από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες. Την απασχολεί ιδιαίτερα η υποεκπροσώπηση διαφορετικών πληθυσμών στη γενετική έρευνα, για αυτό και η ομάδα του UCL Neurogenetics Lab συνεργάζεται στενά με περισσότερους από 100 διεθνείς εταίρους για να συμπεριλαμβάνει στις μελέτες ασθενείς από κοινότητες στη Μέση Ανατολή, την Αφρική, την Κεντρική Ασία και όχι μόνο. Αυτή η συμπερίληψη όχι μόνο βοηθά στη βελτίωση της ισότητας στην έρευνα, αλλά επίσης ενισχύει την ευρωστία των ευρημάτων που προκύπτουν.

«Μαζί με τις πιο πρόσφατες τεχνολογίες αλληλούχησης, πραγματοποιούμε έρευνα φαινοτύπου εις βάθος με λειτουργικές μελέτες σε βλαστοκύτταρα ασθενών και σε ζωικά μοντέλα για να κατανοήσουμε περισσότερα σχετικά με τον αντίκτυπο της νόσου. Το εργαστήριό μας διαθέτει μία από τις μεγαλύτερες βιοτράπεζες δειγμάτων, συμπεριλαμβανομένων αίματος, DNA, κυττάρων ινοβλαστών και εγκεφάλου από ασθενείς με υπερνευρολογικές διαταραχές, κάτι που είναι απαραίτητο για ακριβείς και αποτελεσματικές ανακαλύψεις στην ιατρική και τη γενετική», προσθέτει.

Μια πρωτοποριακή μελέτη…

Οι σπάνιες ασθένειες, που εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, κατά 70% είναι γενετικής προέλευσης. Το DNA μας, ο μοναδικός γενετικός μας κώδικας αποτελείται από περισσότερες από 3 δισεκατομμύρια χημικές μονάδες που προσδιορίζονται με τα γράμματα A, C, G και T, και δομούν τη γενετική μας πληροφορία. Στην εκ νέου ανάλυση της γενετικής πληροφορίας περισσότερων από 10.000 ατόμων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το 84% των περιπτώσεων θα μπορούσαν να αποδοθούν σε μικρές γενετικές αλλοιώσεις, που οφείλονται στην αλλαγή μόνο ενός γράμματος στην αλυσίδα του DNA (π.χ. εμφανίζεται ένα ‘A’ εκεί όπου θα έπρεπε να είναι το ‘T’), την εισαγωγή ή τη διαγραφή μιας χούφτας γραμμάτων, γνωστών ως παραλλαγές μεμονωμένων νουκλεοτιδίων (SNVs). Το υπόλοιπο 16% των διαγνώσεων επιτεύχθηκε μέσω μιας σειράς εργαλείων τεχνολογίας αιχμής που συνήθως δεν χρησιμοποιούνται σε γενετικά εργαστήρια.

«Τα γονιδιώματα αναλύθηκαν ξανά γράμμα προς γράμμα και μόλις εντοπίζονταν παραλλαγές ύποπτες για νόσο, αυτές επιστρέφονταν στις κλινικές ερευνητικές ομάδες για να ερμηνευτούν από τους ειδικούς, προκειμένου να προσδιοριστεί εάν κάποια από αυτές ήταν η αιτία της νόσου σε μια συγκεκριμένη οικογένεια. Τα δεδομένα προήλθαν από τα νεοσύστατα Ευρωπαϊκά Δίκτυα Αναφοράς (ERN) για σπάνιες ασθένειες που άρχισαν να λειτουργούν το 2017, αλλά και από ομάδες ασθενών», διευκρινίζει η Ελληνοκύπρια επιστήμονας.

Οι οικογένειες που συμμετείχαν στη μελέτη υποφέρουν από μια μεγάλη ποικιλία σπάνιων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων νευρολογικών διαταραχών, συνδρόμων δυσπλασιών και σοβαρών διανοητικών αναπηριών, νευρομυϊκών παθήσεων και κληρονομικών καρκίνων.

Οι 506 ασθενείς έλαβαν γενετική διάγνωση χάρη στη πλατφόρμα RD-Connect GPAP. «Αυτή η πλατφόρμα γενετικής ανάλυσης, που αναπτύχθηκε και φιλοξενείται στο CNAG, επιτρέπει την εκ νέου ανάλυση και επαναξιολόγηση ολοκληρωμένων γονιδιωματικών και κλινικών δεδομένων με εργαλεία τελευταίας τεχνολογίας από περισσότερα από 30.000 άτομα με σπάνιες ασθένειες (ασθενείς και οι οικογένειές τους), βελτιστοποιώντας τη διαδικασία εντοπισμού των γενετικών αιτιών των καταστάσεων τους», λέει η Δρ Ευθυμίου.

Η Μονάδα Βιοπληροφορικής του Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) στην Ισπανία θεωρείται παγκόσμιος ηγέτης στη γονιδιωματική έρευνα για σπάνιες νόσους και υπό την καθοδήγηση του Δρα Sergi Beltran, πρωτοστάτησε σε αυτήν την πανευρωπαϊκή προσπάθεια, προσαρμόζοντας την πλατφόρμα RD-Connect GPAP στις ανάγκες του έργου.

Σύμφωνα με την κα. Ευθυμίου, η έλευση των τεχνολογιών προσδιορισμού αλληλουχίας επόμενης γενιάς (Next Generation Sequencing) και πιο πρόσφατα οι τεχνολογίες αλληλούχησης μακράς ανάγνωσης όπως κάποιες που εφαρμόστηκαν πιλοτικά στο έργο, αλλάζουν το παιχνίδι στη γενετική, αποτελώντας σημαντικά εργαλεία στην εξατομικευμένη ιατρική του μέλλοντος ή πλέον στην «Ιατρική Ακριβείας, καθιστώντας κυρίως δυνατή την επίτευξη περισσότερων και ταχύτερων διαγνώσεων για σπάνιες καταστάσεις.

«Ενδεικτικά, η τεχνολογία της Bionano Genomics, γνωστή στους γενετιστές ως Optical Genome Mapping είναι ένα εργαλείο με σημαντικές δυνατότητες από την ανακάλυψη του νοσήματος μέχρι τη διάγνωση. Σηματοδοτεί δε, το πιο σημαντικό άλμα ως προς την απόδοση συγκριτικά με τον καρυότυπο τα τελευταία 50 χρόνια!» αναφέρει η Στέφανη Ευθυμίου.

Όμως, εν προκειμένω, η συνένωση τόσων πολλών εμπειρογνωμόνων ήταν αυτή που έκανε τη σημαντική διαφορά, γιατί τους επέτρεψε να οργανώσουν το έργο σύμφωνα με κλινικές υποθέσεις και να απαντήσουν με συγκεκριμένες αναλύσεις στα ερωτήματα και τις ανάγκες που τέθηκαν από τους κλινικούς ειδικούς.

Και το ταξίδι συνεχίζεται…

Το έργο Solve-RD ολοκληρώθηκε αλλά η αποστολή που ξεκίνησε συνεχίζεται, καθώς πολλοί ασθενείς με σπάνια νόσο δεν έχουν λάβει ακόμη τη διάγνωσή τους. Ωστόσο, η συνεργατική δομή που θεμελιώθηκε από το έργο Solve-RD, μαζί με τα πρωτόκολλα και τα εργαλεία που αναπτύχθηκαν, έγιναν μια σταθερή βάση για να συνεχιστεί η έρευνα για σπάνιες ασθένειες στην Ευρώπη.

Χάρη σε αυτό το πλαίσιο, δεν έχει πλέον σημασία εάν οι ασθενείς με μια σπάνια πάθηση εμφανίζονται στην Ολλανδία, τη Γερμανία ή τη Γαλλία. Η μέθοδος για τη διάγνωση είναι πλέον η ίδια παντού. Αυτό δεν έγινε εύκολα. Οι ειδικοί έπρεπε να συμφωνήσουν στη μέθοδο ανάλυσης για κάθε πάθηση ή στο ποια γονίδια και τύποι παραλλαγής έπρεπε να εξεταστούν, για παράδειγμα. Οι υλικοτεχνικές προκλήσεις, η εθνική νομοθεσία και οι κανονισμοί είχαν επίσης σημαντικό αντίκτυπο.

Αυτή η προσέγγιση επεκτείνεται τώρα μέσω της European Rare Disease Research Alliance (ERDERA), μιας νέας συμμαχίας για τις σπάνιες ασθένειες που συντονίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας & Ιατρικής Έρευνας (INSERM) στη Γαλλία, με περισσότερους από 180 οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων και επιστημόνων από το έργο Solve-RD. Η περαιτέρω επιτάχυνση της διάγνωσης σπάνιων νόσων είναι ένας από τους στόχους της πρωτοβουλίας.

Συλλέγοντας δεδομένα από μια ευρύτερη ομάδα ασθενών και συνεργαζόμενη με πρόσθετα ευρωπαϊκά ιατρικά κέντρα, η ERDERA στοχεύει να προσφέρει διαγνώσεις σε όσους παραμένουν αδιάγνωστοι, κλιμακώνοντας έτσι την εκ νέου ανάλυση δεδομένων ασθενών και την κάλυψη ενός πολύ ευρύτερου φάσματος σπάνιων γενετικών καταστάσεων.