Δρεπανοκυτταρική νόσος και «μοριακό ψαλίδι». Πόσο προσιτή είναι η γονιδιακή θεραπεία;

13:52 20/1/2025 - Πηγή: Dikaiologitika

Η κυκλοφορία της πρώτης γονιδιακής θεραπείας που βασίζεται στο «μοριακό ψαλίδι» Crispr/Cas9 ήταν ορόσημο. Όμως, το ερώτημα είναι αν φτάνει εύκολα στους ασθενείς. Γιατρός σε κέντρο των ΗΠΑ που χορηγεί τη θεραπεία μιλά στο Dnews.

Ο 19χρονος Deshawn “DJ” Chow που γεννήθηκε με δρεπανοκυτταρική αναιμία, περίμενε ένα χρόνο για να λάβει μια θεραπεία που θα μπορούσε να μεταμορφώσει τη

ζωή του. Αυτή η σοβαρή κληρονομική αιματολογική διαταραχή κατά την οποία παράγεται μια ανώμαλη αιμοσφαιρίνη, επηρεάζει περίπου 100.000 ανθρώπους στις ΗΠΑ, οι περισσότεροι από τους οποίους είναι έγχρωμοι. Για τους 20.000 περίπου με την πιο σοβαρή μορφή της νόσου, η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να είναι η μόνη τους ελπίδα να ζήσουν μια φυσιολογική ζωή.

«Η ασθένεια προκαλείται από μια μεταλλαγή στα γονίδια της αιμοσφαιρίνης που οδηγεί σε παραγωγή της παθολογικής αιμοσφαιρίνης S. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τα ερυθρά αιμοσφαίρια να παίρνουν ένα σχήμα ημισελήνου (δρεπανοκύτταρα) όταν διέρχονται από τα τριχοειδή της μικροκυκλοφορίας και να προκαλούν μικροθρομβώσεις και επαναλαμβανόμενα επεισόδια βασανιστικού πόνου στους ασθενείς. Οι μικροθρομβώσεις αυτές μπορεί να βλάψουν όργανα, να προκαλέσουν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και να συντομεύσουν τη ζωή», εξηγεί ο Επίκουρος Καθηγητής Αιματολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών, κ. Σωτήριος Παπαγεωργίου.

Τον Δεκέμβριο του 2023 ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε την πρώτη γονιδιακή θεραπεία για τη νόσο, που βασίζεται στην προηγμένη τεχνολογία γενετικής μηχανικής Crispr/Cas9 (το βραβευμένο με Νόμπελ “μοριακό ψαλίδι”) από τη Vertex Pharmaceuticals στη Βοστώνη και τη CRISPR Therapeutics στην Ελβετία. Η έγκριση δυνητικά δίνει σε ασθενείς, όπως ο Chow, εάν η ασφάλειά τους καλύψει τα έξοδα της θεραπείας, την ελπίδα να ζήσουν μια ζωή μακριά από τη σκιά της καταστροφικής ασθένειας.

Ο Chow έμαθε πέρσι για αυτή τη νέα θεραπεία με το όνομα Casgevy, που θα μπορούσε να τερματίσει την πολυετή μάχη του με τον πόνο, υποβλήθηκε σε αυτή λίγο πριν τα περασμένα Χριστούγεννα στο City of Hope Cancer Center στο Λος Άντζελες, και έγινε ένας από τους πρώτους αποδέκτες της στις ΗΠΑ από τότε που εγκρίθηκε.

Με αργούς ρυθμούς…

Παρότι η θεραπεία κυκλοφορεί περισσότερο από έναν χρόνο, εντούτοις η χρήση της είναι αργή, κοστίζει πολλά, δεν υπάρχουν αρκετά διαπιστευμένα κέντρα και οι μακροπρόθεσμες παρενέργειές της είναι άγνωστες, υπογραμμίζοντας για μια ακόμη φορά την περίπλοκη εμπορευματοποίηση ιατρικών θεραπειών αιχμής και τη χορήγησή τους σε ασθενείς.

Η κοινοπραξία που ανέπτυξε τη Casgevy, δεν αποκαλύπτει σε πόσους ασθενείς έχει χορηγηθεί από τον Δεκέμβριο του 2023 μέχρι στιγμής, στα 34 διαπιστευμένα νοσοκομεία των ΗΠΑ (στόχος της κοινοπραξίας είναι να φτάσουν τα 50). Σύμφωνα με το περιοδικό WIRED ο Chow είναι ο πρώτος δρεπανοκυτταρικός ασθενής στο City of Hope Cancer Center.

Να θυμίσουμε ότι η τεχνολογία CRISPR-Cas9 αποτελεί ένα καινοτόμο εργαλείο στοχευμένης γονιδιωματικής επεξεργασίας. Το σύστημα CRISPR απαντάται φυσιολογικά στα βακτήρια και στα Αρχαία ως ένα επίκτητο αμυντικό σύστημα που προστατεύει από την εισβολή ξένου γενετικού υλικού. Το ‘εργαλείο’ είναι εύκολο και φθηνό στη χρήση και επιτρέπει στους επιστήμονες να κόβουν το DNA στοχευμένα, ακριβώς εκεί που θέλουν για να διορθώσουν, για παράδειγμα, μία γενετική μεταλλαγή και να θεραπεύσουν σπάνιες ασθένειες.

«Η Casgevy δεν είναι ένα απλό χάπι που παίρνει κάποιος/α όταν αρρωσταίνει», λέει στο Dnews η παιδίατρος-ογκολόγος στο City of Hope, Dr YunZu Wang. «Είναι μια εφάπαξ θεραπεία που περιλαμβάνει τη συλλογή και την επεξεργασία των βλαστοκυττάρων ενός ατόμου. Αυτό για τον ασθενή στην πράξη σημαίνει έναν σκληρό κύκλο χημειοθεραπειών πριν λάβει τα ‘επιδιορθωμένα’ κύτταρα και κατόπιν αρκετές εβδομάδες παραμονής του στο νοσοκομείο για ανάρρωση από τις παρενέργειες. Είναι μια επίπονη αλλά μεταμορφωτική θεραπεία».

Σε μια μελέτη ορόσημο, μια διεθνής κοινοπραξία με επικεφαλής ερευνητές στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας (CHOP) δημοσίευσε τα τελικά αποτελέσματα μιας βασικής κλινικής δοκιμής της γονιδιακής θεραπείας Casgevy σε ασθενείς 12 ετών και άνω με υποτροπιάζουσες αγγειο-αποφρακτικές κρίσεις (VOCs) – αποφράξεις που οδηγούν σε έλλειψη οξυγόνου και επώδυνα επεισόδια. Η μελέτη διαπίστωσε ότι το 96,7% αυτών των ασθενών δεν παρουσίασαν κρίσεις VOCs για τουλάχιστον ένα χρόνο μετά και το 100% αυτών δεν χρειάστηκαν νοσοκομείο για το ίδιο χρονικό διάστημα, κατά τη διάρκεια της 24μηνης περιόδου παρακολούθησης. Συνολικά 44 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Casgevy. Από τους 31 ασθενείς με επαρκή χρόνο παρακολούθησης για να είναι αξιολογήσιμοι, οι 29 (93,5%) πέτυχαν το επιθυμητό αποτέλεσμα. Επιπλέον, σε κανέναν ασθενή που υποβλήθηκε στη θεραπεία δεν απέτυχε η μεταμόσχευση.

Μια δύσκολη απόφαση…

Για τους περισσότερους ασθενείς η απόφαση να λάβουν αυτή τη γονιδιακή θεραπεία δεν είναι τόσο εύκολη. Υπάρχει επιφυλακτικότητα σχετικά με τη νέα τεχνολογία που επεμβαίνει στα γονίδια, ενώ πολλοί αγνοούν το ότι η Casgevy προϋποθέτει μια μακρά διαδικασία προετοιμασίας. Κάποιοι ασθενείς και οι οικογένειές τους είναι δε, τόσο απελπισμένοι που δεν ακούν το πόσο επίπονη είναι η διαδικασία, παρά ακούν μόνο το: «θα μπορούσα να θεραπευτώ!».

Σύμφωνα με την δρα Wang, η Casgevy, όπως και οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών ή βλαστοκυττάρων χρειάζονται χημειοθεραπεία και αρκετές εβδομάδες νοσηλείας, με τη διαφορά ότι εδώ τα βλαστοκύτταρα προέρχονται από τον ίδιο τον ασθενή και όχι από συμβατό δότη. Οι ασθενείς λαμβάνουν ένα φάρμακο κινητοποίησης που μεταφέρει τα βλαστοκύτταρα του αίματός τους από τον μυελό των οστών στην κυκλοφορία. Στη συνέχεια, ένα μηχάνημα συλλέγει και διαχωρίζει τα βλαστοκύτταρα από το αίμα με μια διαδικασία που ονομάζεται κυτταφαίρεση και κατόπιν αυτά αποστέλλονται στην κατασκευάστρια εταιρεία για να επιδιορθωθούν με Crispr/Cas9.

«Τα υγιή πλέον, γονιδιακά τροποποιημένα βλαστοκύτταρα μπορούν να συντηρηθούν σε συνθήκες ψύξης για αρκετούς μήνες στην εταιρεία, για όσο χρειαστεί. Μόλις επιστραφούν στο νοσοκομείο, ο ασθενής ξεκινά ισχυρή χημειοθεραπεία για να ‘καθαρίσει’ ο μυελός των οστών του από τα εναπομείναντα ‘άρρωστα’ κύτταρα και για να βρουν χώρο τα ‘επιδιορθωμένα’ βλαστοκύτταρα», προσθέτει η καθηγήτρια.

Η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει απώλεια μαλλιών, στοματικά έλκη, κόπωση, έμετο, διάρροια και πόνο, καθώς και μακροχρόνιες παρενέργειες όπως πιθανή υπογονιμότητα, καρδιακά και πνευμονικά προβλήματα. Για όσους και όσες επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά αργότερα, θα πρέπει να παγώσουν τα ωάρια ή το σπέρμα τους. Αλλά οι ασθενείς που δεν έχουν φτάσει ακόμη στην εφηβεία δεν έχουν αυτή την επιλογή (η Casgevy είναι εγκεκριμένη για ηλικίες 12 ετών και άνω.)

«Είναι μια δύσκολη θεραπεία, αρκετά έντονη και οι ασθενείς μπορεί να νοσήσουν βαριά. Ωστόσο, τα παιδιά συνήθως ανέχονται τη χημειοθεραπεία καλύτερα από τους ενήλικες επειδή το σώμα τους είναι πιο ανθεκτικό και τα όργανά τους είναι πιο υγιή», προσθέτει ο καθηγητής Παπαγεωργίου.

Αλλά και η ίδια η συλλογή των άρρωστων βλαστοκυττάρων είναι μια πολύ περίπλοκη διαδικασία. Η κυτταφαίρεση μπορεί να είναι επικίνδυνη για τους δρεπανοκυτταρικούς ασθενείς, επειδή το αίμα τους μπορεί να πήξει στο μηχάνημα, προκαλώντας εγκεφαλικό επεισόδιο. Έτσι, οι ασθενείς πρέπει πρώτα να υποβληθούν σε μεταγγίσεις αίματος από δότη για να μειώσουν το επίπεδο των δρεπανοκυττάρων τους.

«Για γονιδιακή θεραπεία όπως η Casgevy, μια αφαίρεση βλαστοκυττάρων μπορεί να διαρκέσει έως και μια εβδομάδα και μπορεί να χρειαστούν περισσότερες από μια αφαιρέσεις για να ληφθούν αρκετά κύτταρα ώστε να παραχθεί η εξατομικευμένη θεραπεία Casgevy», εξηγεί η Δρ Wang. Ο Chow για παράδειγμα, χρειάστηκε τέσσερις αφαιρέσεις βλαστοκυττάρων, αλλά επειδή η γονιδιακή επεξεργασία γίνεται εφάπαξ, οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα αποτελέσματά της θα διαρκέσουν για χρόνια ή ενδεχομένως και για δεκαετίες.

Μπορεί να χρειαστούν έως και έξι μήνες από τη στιγμή που συλλέγονται τα βλαστοκύτταρα στο νοσοκομείο για να παραχθεί η Casgevy. Οι επιστήμονες στην Vertex ελέγχουν τα βλαστοκύτταρα που φτάνουν εκεί για καθαρότητα και για να βεβαιωθούν ότι έχουν υποστεί τη σωστή επεξεργασία. Η Vertex έχει μόνο μία μονάδα επεξεργασίας γονιδίων στο Τενεσί, στις ΗΠΑ και άλλη μία στη Σκωτία.

Τι γίνεται μετά…

Μετά τη χορήγηση της θεραπείας και ενώ τα επιδιορθωμένα βλαστοκύτταρα μεταναστεύουν στον μυελό των οστών και αρχίζουν να παράγουν νέα, υγιή ερυθρά αιμοσφαίρια, το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών παραμένει εξασθενημένο και εκείνοι διατρέχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο μόλυνσης και άλλων επιπλοκών.

«Χρειάζονται αρκετές εβδομάδες για να αναρρώσει ο ασθενής από τις παρενέργειες της χημειοθεραπείας πριν πάρει εξιτήριο. Ακόμη και μετά το εξιτήριο, πρέπει να επιστρέφει συχνά στην κλινική για στενή παρακολούθηση», προσθέτει η Δρ Wang.

Και επειδή η χημειοθεραπεία μειώνει την ικανότητα των ασθενών να καταπολεμούν τις λοιμώξεις, πρέπει να εμβολιαστούν εκ νέου και να αποφύγουν τα πλήθη για αρκετούς μήνες, όσο το ανοσοποιητικό τους σύστημα ανακάμπτει.

«Οι ασθενείς πιθανώς να αποθαρρυνθούν ακούγοντας για τις παρενέργειες της χημειοθεραπείας που πρέπει, προς το παρόν, να προηγηθεί πριν τη γονιδιακή θεραπεία για αιματολογικές διαταραχές. Προσπαθούμε να τους διαβεβαιώσουμε ότι η διαδικασία είναι διαχειρίσιμη και ότι τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της γονιδιακής θεραπείας πιθανώς αξίζουν τον κόπο. Στο μέλλον ελπίζουμε ότι θα βρεθούν τρόποι που δεν θα απαιτούν τόσο έντονη χημειοθεραπεία, αλλά μέχρι να βρεθούν, δεν νομίζω ότι θα είναι μια εύκολη επιλογή για κάθε ασθενή», λέει η παιδίατρος.

Οι γιατροί πάντως είναι αισιόδοξοι ότι η ζήτηση για Casgevy θα αυξηθεί με την πάροδο του χρόνου, ειδικά καθώς οι ασθενείς θα μαθαίνουν όλο και περισσότερο για success stories.

Στο μεταξύ, πολλές μονάδες υγείας εξετάζουν τα δικά τους ζητήματα για να αρχίσουν να προσφέρουν στους ασθενείς τους την Casgevy. Ένα νοσοκομείο πρέπει πρώτα να περάσει από μια διαδικασία αξιολόγησης προκειμένου να διασφαλιστεί ότι μπορεί να πραγματοποιήσει τις αφαιρέσεις βλαστοκυττάρων. Στη συνέχεια προχωρά σε συμφωνία με την κοινοπραξία που την αναπτύσσει, μέσα από μια διαδικασία που μπορεί να διαρκέσει αρκετούς μήνες.

Η Casgevy είναι μια θεραπεία 2,2 εκατομμυρίων δολαρίων, ποσό που περιλαμβάνει μόνο το κόστος του φαρμάκου και όχι των υπόλοιπων υπηρεσιών, πράγμα που σημαίνει ότι τα νοσοκομεία υφίστανται αρχικά μια σημαντική οικονομική επιβάρυνση. Στην EE η θεραπεία έλαβε άδεια κυκλοφορίας υπό όρους τον Μάιο του 2024, αλλά στην Ελλάδα δεν εφαρμόζεται ακόμη.

Όμως όπου και αν εφαρμοστεί παραμένει το ίδιο μεγάλο ερώτημα: πώς θα απορροφήσει το εκάστοτε σύστημα υγειονομικής περίθαλψης αυτές τις πολύ υψηλού κόστους θεραπείες; Και τελικά πώς τέτοιες θεραπείες θα καταστούν καθολικά προσβάσιμες από όλους τους ασθενείς σε ολόκληρο τον κόσμο; Ίδωμεν! Ο χρόνος θα δείξει…

#ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ #ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ_ΘΕΡΑΠΕΙΑ